Comment je traite
un cancer de
la prostate hormono-résistant ?
S.KHOURY
Les références du Comité
de Formation Continue
de l'AFU
Définition
Traitement
hormonal de deuxième ligne
Traitements
alternatifs en dehors de l'hormonothérapie
Options thérapeutiques
logique du traitement
base de la stratégie thérapeutique
Conduite
face à l'obstruction urologique
Obstruction du col de la vessie
Obstruction urétérale
Conduite
face aux métastases hormono-résistantes
Métastases osseuses symptomatiques localisées
Métastases symptomatiques disséminées
cas
particuliers
Compression médullaire
Traitement orthopédique
DEFINITION
Bien que la majorité des patients (70%) ayant un cancer de la prostate
répondent objectivement et/ou subjectivement à l'hormonothérapie, un phénomène
d'échappement se produit en moyenne au bout de 2 à 3 ans.
L'hormonorésistance dans le stade T3 ou M+ se définit par la progression de la
maladie alors que l'hormonothérapie avait été efficace initialement et que son
effet s'épuise.
Il faut d'abord éliminer une mauvaise observance du traitement (qui n'est pas
exceptionnelle chez ces hommes âgés), comme cause principale d'échec. Si
nécessaire ceci peut être vérifié par le taux de testostérone qui doit être au
niveau de castration.
Cet échappement résulte de la sélection de clones hormono-résistants qui
préexistaient à l'hormonothérapie ou qui sont apparus au cours de celle-ci.
Quelle est la définition de la progression?
Classiquement, la définition de l'échec du traitement initial et de la
progression était basée sur des critères cliniques. Maintenant que l'on a
montré que le PSA est un bon marqueur de la progression tumorale, nous devons
considérer que le traitement initial est un échec des que le PSA commence à
s'élever de nouveau. Ces anomalies biologiques précèdent la progression
clinique de plu-sieurs mois.
TRAITEMENT HORMONAL DE DEUXIEME LIGNE
1.Quand doit-on envisager un traitement hormonal de deuxième ligne?
Un traitement hormonal alternatif doit être envisagé quand le taux de PSA
commence à s'élever, quand il apparaît de nouveaux foyers d'hyperfixation sur
la scintigraphie osseuse et bien entendu lorsque le patient redevient
symptomatique. Plus l'on attend, moins le traitement hormonal de deuxième ligne
sera efficace.
2.Lorsqu'un cancer résiste à un traitement hormonal de première ligne, peut-il
encore répondre à une autre thérapeutique hormonale?
Il n'existe pas à l'heure actuelle de règle générale concernant
l'hormonothérapie de deuxième ligne. Les différents auteurs ayant employé des
paramètres et des critères différents d'un groupe a l'autre pour évaluer la
réponse, la comparaison des différents régimes thérapeutiques est bien
difficile. Nous savons déjà que dans ces cas notre capacité à prolonger la
survie est limitée. Le traitement de deuxième ligne a donc surtout pour
objectif d'améliorer la qualité de vie, plutôt qu'à augmenter la durée de la
survie, prenant en considération les attentes et les désirs particuliers de
chaque patient. Le choix de l'hormonothérapie de deuxième ligne est déterminé
par des facteurs dépendant du patient, de la tumeur et de la thérapeutique
hormonale initiale. En pratique, nous sommes confrontés à deux situations
principales:
a) Un cancer résistant à la castration, par exemple, peut-il répondre aux
œstrogènes et vice et versa?
Quand un patient a été castré et qu'il récidive, une réponse subjective peut
être observée dans certains cas par l'emploi d'œstrogènes à haute dose. Si le
patient recevait déjà des œstrogènes, il est exceptionnel que la castration
induise une rémission.
b) Un cancer résistant à la castration chirurgicale ou chimique (œstrogènes ou
analogues de la LHRH) peut-il encore répondre aux anti-androgènes?
Malgré les résultats contradictoires apportés dans la littérature, l'expérience
quotidienne montre que les anti-androgènes ne sont pas actifs en présence d'une
résistance à l'hormonothérapie standard.
3.Existe-t-il d'autres modalités d'hormonothérapie efficaces?
De nouveaux traitements hormonaux ont été développés récemment (kétoconazole
...), les résultats ont été décevant, en particulier à cause des effets
indésirables.
4.En cas d'échappement hormonal véritable, doit-on arrêter le traitement
hormonal?
La réponse est qu'il ne faut pas arrêter ce traitement, car au sein d'une
tumeur hormono-résistante existent encore des cellules hormono-dépendantes.
Ceci pourrait être mis en évidence par la poussée évolutive qu'entraînerait
l'administration de testostérone chez ces patients.
Toutefois l'intérêt de l'arrêt des anti-androgènes périphériques lorsqu'ils ont
été prescrits dans le cadre du blocage androgénique complet est en cours
d'évaluation.
TRAITEMENTS ALTERNATIFS EN DEHORS DE
L'HORMONOTHERAPIE
1.Quelles sont les options thérapeutiques après un échec authentique de
l'hormonothérapie?
A ce stade, le traitement devient très difficile et les résultats mauvais. Les
alternatives possibles sont la chimio-thérapie et la radiothérapie.
2. Logique du traitement
a) Caractéristiques des cas d'hormono-résistance.
Le stade d'hormono-résistance est le stade le plus avancé du cancer de la
prostate.
La survie moyenne est en général inférieure à un an.
Il n'y pas de traitement curatif à ce stade.
b) Caractéristiques cliniques à la présentation A ce stade, le patient présente
soit:
des symptômes urinaires obstructifs dus à la progression locale de la tumeur :
dysurie, infection, hydronéphrose, etc.
ou des symptômes dus aux métastases (en particulier osseuses) sous forme de
douleurs ostéo-articulaires, de détérioration de l'état général et d'une baisse
de l'indice de performance.
ou une combinaison de ces deux manifestations.
c) Base de la stratégie thérapeutique
Comme le traitement ne peut être à ce stade que purement palliatif, il est
essentiel de:
Commencer par le traitement le moins toxique et le mieux supporté.
Suivre un protocole progressif en rapport avec les symptômes du patient et son
état général, en se souvenant bien que la survie n'est pas le seul objectif
mais que la qualité de la vie est au moins aussi importante.
Dans la conduite pratique devant ce patient, il est important de dissocier les
approches thérapeutiques adoptées dans le contexte d'un protocole de recherche,
dont l'efficacité reste à démontrer, et les traitements dont l'efficacité a été
prouvée. Seules ces dernières modalités doivent être envisagées quand on traite
un patient donné isolément, en l'absence de tout protocole de recherche
thérapeutique.
Comme ce traitement est symptomatique par nature, il est différent suivant
qu'il est destiné à traiter des symptômes urinaires obstructifs ou des
symptômes secondaires à des métastases.
CONDUITE FACE A L'OBSTRUCTION UROLOGIQUE
1 Indications devant une obstruction du col de la vessie.
a) Si l'obstruction est sévère
Résection endoscopique de prostate
L'objectif de la résection endoscopique de prostate est de lever mécaniquement
l'obstruction liée à la tumeur prostatique.
La résection doit-elle réaliser un simple tunnel ou faut-il enlever la tumeur
aussi largement que possible ?
Une étude récente a montré qu'il est préférable de réséquer aussi largement que
possible car le risque d'incontinence ne semble pas en être augmenté de façon
appréciable.
Ceci évite les récidives précoces qui sont assez fréquentes lorsque l'on crée
un simple tunnel. Toutefois, dans les deux cas, le risque d'incontinence
postopératoire n'est pas négligeable (3-4%).
Cette résection trans-uréthrale doit-elle être associée à une radiothérapie ou
une chimiothérapie palliative pour éviter une récidive rapide de l'obstruction?
La valeur de ce traitement n'a pas été démontrée. Chez 30 à 40% des patients,
néanmoins, la radiothérapie semble retarder la récidive de l'obstruction
(Bagshaw).
Les patients ayant une sonde uréthrale ne doivent pas être irradiés.
Si le patient présente des signes d'obstruction, il vaut mieux réaliser une
résection trans-uréthrale en premier, si cela est possible. Sinon il faut
mettre en place un cathéter sus-pubien avant la radiothérapie.
b) Si l'obstruction est modérée
Le phosphate d'estramustine
Ce traitement améliore au plan symptomatique un tiers des patients avec une
durée moyenne d'efficacité de 4 mois.
L'avantage de ce traitement est qu'il peut être prescrit en externe, et n'est
associé à aucune toxicité majeure.
Ces résultats sont certainement modestes, mais il faut se souvenir qu'au moment
où le patient est devenu hormono-résistant, les modalités thérapeutiques
disponibles sont extrêmement limitées et, ce qui est très important, comportent
toutes des effets indésirables qui dans quelques cas sont sévères.
Si aucun résultat n'est obtenu avec le phosphate d'estramustine après 3 ou 4
semaines, ou si le patient y devient résistant après une phase initiale de
réponse, nous réalisons une résection trans-uréthrale.
2.Indications devant une obstruction urétérale
Que peut-on faire quand le patient se présente avec une anurie?
L'anurie est généralement due à l'obstruction des uretères par invasion du
trigone par la tumeur. Dans certains cas, elle peut être due à une compression
extrinsèque des uretères lombaires par des ganglions para-aortiques augmentés
de volume et il n'est pas rare qu'elle soit due à des causes non néoplasiques
(obstruction d'un rein unique fonctionnel par des calculs d'acide urique,...).
La première chose à faire est de traiter les désordres hydroélectrolytiques et
d'administrer des doses élevées de cortisone (200 mg d'hydrocortisone 2 fois
par jour).
Une néphrostomie percutanée est mise en place.
L'étape suivante est l'insertion antégrade ou rétrograde de sondes double J.
Dans beaucoup de cas cela est impossible à cause des anomalies néoplasiques du
trigone.
Il faut alors réaliser une résection profonde du trigone et ensuite réaliser
l'insertion des sondes double J par voie antégrade ou rétrograde selon le cas.
Lorsque la liberté des uretères ne peut être assurée, on peut soit laisser la
néphrostomie en place (espérance de vie courte) ou réaliser une urétérostomie
cutanée bilatérale (espérance de vie longue).
CONDUITE FACE AUX METASTASES HORMONORESISTANTES
En pratique, ces patients souffrent de métastases osseuses (les autres
métastases surviennent beaucoup plus tard dans la maladie et ont souvent moins
d'importance clinique).
Nous ne discuterons pas des métastases non douloureuses qui ne demandent pas de
traitement particulier autre que celui de la tumeur primitive. Néanmoins, il
faut surveiller le rachis et les hanches pour prévenir la survenue de fractures
pathologiques.
Dans le cas de métastases osseuses douloureuses, le traitement est différent
selon qu'il s'agit de métastases localisées ou disséminées. La réponse
thérapeutique est évaluée en déterminant la quantité et la nature des
analgésiques requis par le patient et son indice de performance (Karnofsky,
WHO).
1. Métastases symptomatiques localisées
Dans le cas de métastases symptomatiques localisées avec une douleur
directement reliée à la lésion, le meilleur traitement reste la radiothérapie
locale sur le site de la métastase.
Cette radiothérapie doit être à faible dose. Elle peut soulager la douleur dans
80% des cas. Cette analgésie dure plusieurs mois en général et même plus d'une
année chez 60 % des répondeurs qui survivent au-delà de cette période.
Lorsqu'il apparaît une récidive de la douleur, une nouvelle irradiation est en
général inefficace.
Lorsqu'une métastase localisée ne répond pas à la radiothérapie, le traitement
est le même que celui des lésions disséminées.
2.Métastases symptomatiques disséminées
En présence de métastases symptomatiques disséminées, lorsque la douleur n'est
pas associée à une lésion précise, le traitement doit suivre un protocole en
étapes.
a) Nous mettons d'abord le patient sous traitement analgésique non spécifique
(les anti-inflammatoires sont particulièrement efficaces).
Le phosphate d'estramustine est alors donné (4 capsules par jour pendant 3
semaines à un mois). 1 patient sur 3 obtient une rémission significative de la
douleur (lui permettant de supprimer ou de diminuer grandement les
analgésiques) pendant une période moyenne de 3 à 4 mois.
Si le patient ne répond pas ou ne répond plus au phosphate d'estramustine, une
chimiothérapie classique doit être prescrite.
b) Chimiothérapie
Aucun des agents employés n'est particulièrement actif. Le taux de réponses
objectives est d'environ 10%. En conséquence, il faut employer les drogues les
mieux tolérées.
Différents essais cliniques ont également montré qu'il n'y a pas d'avantage à
combiner plusieurs drogues entre elles, car la toxicité est accrue mais l'activité
ne l'est pas.
Nous avons continué à employer le cyclophosphamide en perfusion à la dose de
500 mg par jour en cycle mensuel de 3 à 4 jours selon l'état général. Ce
traitement aboutit à une amélioration substantielle de la douleur dans 30% des
cas, mais malheureusement, cet effet ne dure en moyenne que 3 à 4 mois.
La vincristine et le phosphate d'estramustine donnés ensemble semblent avoir
des résultats meilleurs que chacune des deux drogues données séparément (H.
Scher).
La perfusion de hautes doses de tétrasodium de fosfestérol (1,5 g par jour)
donne aussi des résultats appréciables sur la douleur.
c) Rôle de la radiothérapie
L'action de la radiothérapie, qui est un traitement local, est limitée dans le
cas de lésions disséminées et lorsque l'origine de la douleur est difficile à
déterminer.
L'irradiation de larges champs a été tentée et a donné à l'occasion des
résultats quand la région responsable de la douleur était incluse dans le champ
d'irradiation.
Certains auteurs ont proposé une irradiation hémi-corporelle, particulièrement
sur la moitié inférieure du corps, qui est le site le plus habituel de la
douleur. Les patients traités par cette modalité sont généralement au stade
terminal de leur maladie. L'analgésie a été obtenue ainsi dans un nombre
important de cas, mais il est difficile d'en apprécier la durée, car ces
patients sont souvent morts peu de temps après l'irradiation, probablement à
cause de leur altération déjà profonde de l'état général à ce stade.
d) Les isotopes tels que le phosphore ou le strontium -89 sont-ils indiqués
dans le traitement des douleurs liées aux métastases osseuses?
Certains isotopes radioactifs tels que le phosphore ou le strontium -89 ont une
affinité particulière sur les os et principalement sur les métastases osseuses
en raison du comportement similaire avec le calcium.
L'emploi de phosphore radioactif a été abandonné parce qu'il donne une
irradiation gamma très pénétrante qui entraîne une sclérose des vaisseaux et de
la moelle osseuse responsable d'aplasie médullaire.
Plus récemment le strontium radioactif (Métastron ®), qui émet une irradiation
bêta a été employé grâce a la faible pénétration tissulaire (quelques
millimètres), un isolement du patient n'est pas nécessaire.
Des résultats intéressants ont été publiés dans la littérature.
ROBINSON et al. (1989) [1] ont évalué l'efficacité du Métastron ® chez 137
patients avec un cancer de la prostate métastatique. 80% des patients ont
montré une diminution plus ou moins modérée de la douleur, dont 10% une
disparition totale de ces douleurs. Après 3 mois, on obtient 75% de réduction
de la douleur (22% de réponse complète). La réponse est obtenue en moyenne sous
10 à 20 jours après l'administration ; l'effet persiste en moyenne 6 mois après
une seule injection, en raison de la demi-vie biologique longue du Strontium
-89 (50,5 jours) (LMNG et al., 1991) [2].
Les résultats obtenus (77%) de réponse) sont identiques si les patients ont été
traités au préalable par une radiothérapie locale ou hémi-corporelle (Mc EWAN,
1990) [3].
Une étude randomisée contre placebo (PORTER, 1993) [4] a également montré que
Métastron ® utilisé en adjuvant à une radiothérapie locale chez des patients
avec un cancer de la prostate hormono-résistant réduisait la progression de la
maladie tout en améliorant de façon significative la qualité de vie et
permettait une réduction significative de la prise d'analgésiques.
KIRK (1991) [5] a montré que Métastron® était au moins aussi efficace que la
radiothérapie conventionnelle (locale et hémi-corporelle) et pouvait retarder
ou empêcher le développement de nouveaux sites de douleur.
La tolérance du produit est bonne (diminution transitoire d'environ 30% des
globules blanches et plaquettes), l'hospitalisation n'étant pas nécessaire pour
l'administration.
D'autres isotopes tel que le samorium sont actuellement à l'étude.
e) Que reste-t-il à ce stade, une fois que toutes les modalités semi
spécifiques ont été essayées?
Il reste les analgésiques non spécifiques qui ont fait des progrès
considérables ces dernières années. Le traitement des patients ayant un cancer
de la prostate avancé demande l'emploi simultané de fortes doses de morphine et
d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, puis de corticostéroïdes.
Des traitements de 3 à 4 semaines de calcitonine sont très utiles.
Les agents anti-hypercalcémiques, le chlordronate et le pamidronate, sont
d'excellents analgésiques dans les douleurs osseuses disséminées.
Le traitement est commencé par voie intraveineuse pendant 3 ou 4 jours et poursuivi
par voie orale autant qu'il est utile. Ces drogues n'ont pas d'effet
hypocalcémiant lorsque la calcémie est normale.
Du fait de ces progrès, la douleur peut être contrôlée dans la majorité des
cas. Quand le patient atteint ce stade, le rôle du médecin est d'éviter au
maximum au patient de souffrir et de l'aider à garder une certaine dignité.
C'est la première priorité.
CAS PARTICULIERS
1. Compression médullaire
Le traitement de la compression médullaire secondaire à un cancer de la
prostate ne peut être que palliatif.
Prévenir la survenue de cette complication doit être le souci principal.
Lorsqu'elle se produit néanmoins, l'objectif est d'obtenir la régression des
manifestations neurologiques, de soulager la douleur et d'améliorer la qualité
de la vie. Les corticostéroïdes à forte dose doivent être prescrits
immédiatement, ainsi que l'hormonothérapie chez les patients qui n'en ont pas
encore reçu.
a) Les patients pouvant marcher et les patients ayant une parésie modérée
semblent répondre au mieux à la radiothérapie seule.
Par contre il faut proposer une décompression chirurgicale d'urgence aux
patients qui ont une espérance de vie de plus de 6 mois et dont le déficit
neurologique progresse en cours de radiothérapie, qui ont déjà bénéficié d'une
irradiation sur le site causant la compression actuelle ou qui ont une
instabilité rachidienne demandant à être stabilisée orthopédiquement.
b) Les patients paraplégiques ou ayant une parésie sévère ou une détérioration
neurologique récente doivent bénéficier d'une décompression chirurgicale
d'urgence s'ils sont considérés comme opérables. Ils doivent de toutes façons
être aussi irradiés en postopératoire.
2) Traitement orthopédique
Le traitement orthopédique est indiqué s'il y a:
une menace de fracture sur un os porteur (hanche, vertèbre...)
une fracture
Pour stabiliser le rachis, il faut mettre des plaques vissées postérieures dans
les pédicules vertébraux. Ces opérations ne sont bien entendu envisagées que
chez les patients ayant une espérance de vie suffisante, généralement 3 mois.
BIBLIOGRAPHIE
1. ROBINSON R.G., SPICER J.A., PRESTON D.F., WEGST A.V.,MARTIN N.L. : Treatment
of metastatic bone pain with strontium-89; Nucl. Med. Biol., Vol 14, N03, p219-222,
1987.
2. LAING A.H., ACKERY D.M., BAYLY R.J., BUCHANAN R.B., LEWINGTON V.J., Mc Ewan
A.J.B., MACLEOL> P.M., ZIVANOVIC M.A. : Strontium-89 chloide for pain
palliation in prostatic skeletal malignancy. The British Journal of
Radiology, 64, 816-822, 1991.
3. Mc EWAN A.J.B., PORTER A.T., VENNER P.M., AMYOT-TE G. : An evaluation of the
Safety and efficacy of treatment with Strontium-89 in patients who have
previously received wide field radiotherapy. Anti-body, Immunoconjugates and
radio pharmaceuti-cals, volume 3, number 2, 1990.
4. PORTER A.T., Mc EWAN J.B., POWR J.E. AND AL Resuits of a randomized phase
III trial to evaluate the efficacy of Strontium -89 adjuvant to local field
external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic
prostate cancer.
5. KIRK D., QUILTY P.M., RUSSELL J.M. AND AL. : A com-paraison of the clinical
and economic effectivenees of metaston (Strontium-89) and conventional
radio-therapy in metastatic prostatic cancer. Société Internationale d'Urologie, 22 nd Congrès, Sevilla, Spain, Nov. 1991.